Hot Boy Nổi Loạn và Câu Chuyện Về Chằng Cười, Cô Gái Điếm và Con Vịt lấy bối cảnh ở thành phố Hồ Chí Minh và kể lại hai câu chuyện khác nhau. Câu chuyện thứ nhất kể về tam giác tình giữa ba chàng trai tên Khôi, Lam và Đông; trong đó Lam và Đông làm nghề mại dâm. Câu chuyện thứ hai kể về một chàng khờ tên Cười và tình bạn giữa anh với một cô gái mại dâm tên Hạnh.

Sau thành công của phần đầu “Hotboy nổi loạn và câu chuyện về thằng Cười, cô gái điếm và con vịt”, phần 2 tiết lộ nhiều chi tiết hơn về thế giới mại dâm nam phức tạp và nghịch lý. Sau khi được cứu sống, Lam quay về với công việc cũ: “đứng đường tìm khách” và vẫn tiếp tục đi tìm Khôi, ban trai cũ. Tới khi Lam gặp được Khôi, Lam nhận ra số phận quá bất công với mình. Liệu rằng Lam có thể làm lại từ đầu để có cuộc sống mới hay không?

Tình cờ Nam lọt vào tầm ngắm của Huy, 25 tuổi, một kẻ hoàn toàn lạ mặt. Vì biết Nam cần tiền để sống nên Huy hứa sẽ trả cho Nam 200 triệu để sở hữu Nam trong vòng 20 tiếng. Huy đưa Nam về căn biệt thự bí ẩn của mình và từ đây Nam phải đối mặt với những trò chơi nguy hiểm và quái đản của Huy. Trong ngôi nhà này không phải chỉ có một mình Huy như lời hắn ta kể mà còn có 1 cô gái trẻ bị đâm chết và 1 ngôi mộ. Và khi Nam định trốn thoát khỏi căn nhà ma quái thì phát hiện ra Huy cũng bị đâm chết. Tên giết người đang ở đâu trong căn nhà? Cô gái ấy là ai? Mối quan hệ của Huy với cô gái ấy như thế nào?