Thiện nữ u hồn là bộ phim nói về một con hồ ly đã tu luyện lâu năm, dưới quyền cai quản của chúa tể Ma giới Ma Quân Lục Đạo (do La Gia Lương đóng). Để chuẩn bị cho âm mưu của mình, Ma quân đã tạo ra một cặp tình nhân chuyển thế 7 kiếp nhưng mỗi kiếp đều là một đoạn trường tình yêu. Cặp tình nhân này yêu nhau tha thiết nhưng lại không thể sống cùng nhau. Mỗi một kiếp lại gia tăng thêm nỗi oan của họ. Trong cuộc chiến giữa chính, tà Ma Quân Lục Đạo đã khai chiến sinh tử và bại trận dưới tay Yến Xích Hà – người đứng đầu phe chánh đạo. Thế nhưng, người con trai đầu thai chuyển thế đến kiếp thứ 7 vẫn được ra đời bình an và đó chính là khởi nguồn cho lời nguyền 20 năm sau thiên hạ sẽ đại loạn. 18 năm sau, cậu bé đó là Ninh Thể Thần (Trần Hiểu Đông đóng) khôn lớn và sống hiếu thảo với mẹ bằng nghề vẽ tranh. Cơ duyên đưa cậu đến với một yêu nữ tên Nhiếp Tiểu Thiện (Từ Hy Viên đóng) – cô gái được chuyển đến kiếp thứ 7 cùng với anh. Trong cuộc chiến chống lại những con yêu tinh còn có sự tham gia của Chu Cát Lưu Văn (Ngô Kinh đóng), một pháp sư trẻ tuổi và sư muội của anh Tư Mã Hồng Diệp (Tuyên Huyên). Hai cuộc tình một từng bị lời nguyền sẽ gây họa cho nhân gianThế Thần – Tiểu Thiện và một được tạo ra được hóa giải lời nguyền Lưu Văn – Hồng Diệp khiến bộ phim cuốn hút khán giả từ đầu đến cuối.

Câu chuyện diễn ra vào niên hiệu Thiên Bảo thời Đường Huyền Tông. Đậu Lệnh Khản, trại chủ Phi Hổ sơn và nghĩa tử của ông là Thiết Ma Lặc khi đi qua Kê Minh trấn gần Phạm Dương đã phát hiện ra việc Vương Long Khách, một thủ hạ của An Lộc Sơn định đánh cắp một bức thư mật báo của Quách Tử Nghi. Quách Tử Nghi phát hiện ra kế hoạch mưu phản của An Lộc Sơn và muốn tố cáo lên triều đình. Thiết Ma Lặc từ đó dấn thân vào chốn giang hồ nhằm mục đích ngăn chặn cuộc tạo phản của An Lộc Sơn. Trong bối cảnh binh lửa loạn lạc, Thiết Ma Lặc rơi vào cuộc tình tay ba với Vương Yến Vũ, em gái Vương Long Khách và Hàn Chỉ Phần, con gái Hàn Trạm cho đến khi loạn An Sử chấm dứt.

Phần 5 xoay quanh mối thâm thù giữa hai nhà họ Ngôn Khôn và Long Đình Quang, khi mà họ cùng nhau đấu một ván sinh tử để giành lấy đảo San Hô, kết quả là nhà họ Long đã thắng trong ván bài này trong khi nhà họ Ngôn phải trốn đi để bảo toàn mạng sống. Rồi quá khứ tưởng đã đi vào quên lãng. Tuy nhiên, thật trớ trêu khi con trai nhà họ Ngôn là Ngôn Phi và con gái nhà họ Long là Kỳ Phương đã gặp gỡ và yêu nhau.